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减肥药-“肥”常伤感?那些新式减肥药已在马路上

时间:2022-07-30人气: 作者: 147小编

虽说,孩童的世界里,没有什么事是难的。如果非没错两件难的事,那约莫就是一来。身形管理,早已正式成为很多人的困惑。尤其是新年期间,默默地是肚皮上日渐突起的肉块,默默地是到嘴上的肉块,吃看似吃水果,这是个痛点……

每一人对身形的观赏各不相同,但营养不良作为一种急性病症,会增加多种新陈代谢病症的风险看似一致意见。实际上,营养不良早已正式成为世界性的卫生保健痛点,也是我国正在面临的卫生保健考验众所周知。根据《医学期刊·高血压与微生物学》于2021年5月刊登的该文数据显示,我国18岁及以上的成年人埃唐佩县和营养不良发病率首次超过50%这意味著最少每两个孩童中就有三人埃唐佩县或营养不良

往后,物理学界和抗生素研制界生物学家们早已开发了数款抗生素,来协助营养不良病人瘦身。而在往后一年,这一领域的重大进展还在继续。责任编辑中,我们一起来看看瘦身药齐希,以及医学上倍受关注的在研新式瘦身药。

相片来源:123RF

消化系统内的热量控制巨匠

同样是缩回嘴、踏出腿,为什么你却胖了姜和?说到瘦身,这也许是最自相矛盾的痛点众所周知了。那么营养不良究竟是如何形成的呢?究竟是强悍的DNA下定决心的,看似生活方式下定决心的?这就需要从消化系统掌控免疫力和热量借助的大分子监督机制讲起。

研究发现,消化系统免疫力和热量借助由神经系统中的神经内分泌系统所掌控。其中,位于神经系统皮层的罗吉兹铀酰神经系统是这一监督机制的关键性交通枢纽,包括NPY/AgRPPOMC/CART两大神经通路。前者的激活可导致AgRP蛋白的分泌,进而阻断罗吉兹素4受体(MC4R)来刺激食物摄入,而后者激活导致α-黑素细胞刺激素(α-MSH)的分泌,激活MC4R以抑制食物摄入

在外周神经系统,由胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织等分泌的一些激素,也可以通过穿透血脑屏障而作用于神经系统中枢,从而控制人们的免疫力和热量借助。这些激素包括了胰岛素、胰高血糖素,以及胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胃泌酸控制素、胰淀素等等。

▲消化系统免疫力和热量借助由神经系统中复杂的神经内分泌系统所掌控(相片来源:参考资料[3])

根据文献报道,目前已发现约100多种中枢神经系统遗传变异与营养不良易感性相关。营养不良还涉及到与胰岛素分泌与作用、热量新陈代谢、脂质生物学、脂肪形成有关的其他DNA和通路。在遗传因素的基础上,热量过剩、饮食结构不均衡、睡眠不足、久坐不动等不良生活方式,会导致多个信号通路的改变,进而影响消化系统对热量的新陈代谢和借助,它们共同促进了营养不良的发生。总的来说,营养不良具有高度的异质性,是遗传、生活方式等多种因素综合导致的结果。

减重抗生素开发考验重重

历史上,减重抗生素的开发可谓充满了坎坷与波折。据文献报道,早在上世纪30年代就有药品获批用于瘦身,然而大多数都因为严重的毒副作用而撤市。已获批的减重抗生铀酰实现的体重减轻幅度也很少超过10%,生物学家们对这样的减重效果并不满意。直到2018年,仍然有文献将开发实现体重正常化、耐受性和安全性良好、可长期使用的减重抗生素视为无法克服的考验

根据《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2021年11月刊登的一篇综述总结,减重抗生素开发之所以困难重重,主要是因为四个方面的考验:

首先如上述所言,营养不良存在高度的异质性,导致新药靶点研究困难;其次是神经内分泌因素。神经系统中的神经内分泌系统是一个严格掌控并精准运行的系统,这是消化系统对热量不足和营养不良的抵御监督机制,同时也限制了大幅度减重;其三,动物与人类的药理学差异。研究表明,一些减重抗生素在医学前研究中,可以使小鼠体重大幅度下降,但却无法在消化系统试验中观察到同样的效果,生物学家们猜测这是由于啮齿类动物如小鼠比人类有更高质量比的热量消耗此外看似安全性痛点。由于缺乏可靠预测人类心血管安全性的医学前模型,多个拟开发为减重药的产品,最终都因心血管安全性不足而最终折戟于医学开发。另外营养不良病人本身就合并心血管病症等并发症,这使得抗生素安全性评价更加复杂。

2010年左右,来自诺和诺德(Novo Nordisk)公司的生物学家们在对一款降糖抗生素利拉鲁肽开发的过程中发现,该药能够明显减轻高血压病人的体重。之后他们开始在普通营养不良病人中展开医学试验。根据2015年刊登在《新英格兰医学杂志》上的一项研究数据,在一项纳入3731名埃唐佩县或营养不良受试者的医学试验中,利拉鲁肽组使大约33.3%(对照组为11%)的受试者体重降低超过10%。此前利拉鲁肽已作为降糖抗生素获批上市,它在医学试验中早已被证明可以改善2型高血压病人的心血管结局,尤其是降低心血管死亡率。

2014年,FDA批准了利拉鲁肽注射液用于BMI≥27且伴有最少一种体重相关合并症,或BMI≥30的营养不良成年人长期体重管理。公开资料显示,这是FDA批准的首个治疗营养不良的GLP-1受体激动剂疗法。2020年,该药又被FDA批准治疗12~17岁营养不良青少年病人。作为减重抗生素,尽管利拉鲁肽的减重幅度还仍然比不上减重手术,但却让生物学家看到了更安全有效的减重抗生素开发方向。

值得一提的是,利拉鲁肽之外,诺和诺德还开发了一款GLP-1受体激动剂司美格鲁肽,该药于2021年6月获FDA批准,用于埃唐佩县或营养不良病人的长期体重掌控。这是FDA自2014年以来批准的又一款用于掌控普通营养不良或埃唐佩县的新药。据了解,这款产品在开发时,对人GLP-1多肽链进行一些创新性优化,使其肾清除率降低和保护其不被新陈代谢降解,从而延长半衰期、提高稳定性。根据刊登在《新英格兰医学杂志》上的3期医学试验数据,在一项接近2000人参加的医学试验中,司美格鲁肽平均将病人的体重降低约15%,显著超过对照组的2.4%,这是历史上获批瘦身抗生素没有达到过的水平。

尽管诸多考验仍然存在,且司美格鲁肽显著的瘦身效果背后的作用监督机制仍有待挖掘,但Nature Reviews Drug Discovery的综述认为,GLP-1受体激动剂的成功开发,标志着新一代减重疗法的到来。这些先进疗法的开发,正在促使人们相信,突破性的、基于抗生素的营养不良管理是可能的。

相片来源:123RF

新一代减重抗生素的到来

随着生物学家们对消化系统掌控免疫力和热量借助的大分子监督机制更为了解,开发更好的减重抗生素也正式成为可能。目前数款新一代减重药新药早已在针对埃唐佩县或营养不良进行医学试验,主要包括GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双重受体激动剂、GCG类似物、胰淀素类似物等。以下将对其中一部分处于医学试验阶段的在研新药作盘点介绍。

GLP-1受体激动剂:

GLP-1受体激动剂目前早已是医学上治疗高血压的主要抗生素众所周知,也是下一代减重抗生素开发的主要方向。研究表明,GLP-1作为肠道细胞分泌的一种激素,其可以通过多种监督机制控制体重。除了刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖新陈代谢,其还可以直接作用于胃肠道GLP-1R,抑制肠胃蠕动、减缓营养物质的吸收而减少摄食量。此外,该激素还能作用于神经系统中枢GLP-1R,起到抑制免疫力的作用。

除了司美格鲁肽注射液剂型,诺和诺德也正在开发口服司美格鲁肽用于埃唐佩县或营养不良。2021年4月,诺和诺德宣布启动关键性性3a期医学试验,在约1000名营养不良或埃唐佩县并伴有合并症的病人中检验口服司美格鲁肽的疗效和安全性。

目前,医学上还有数款GLP-1受体激动剂被开发用于营养不良治疗。如鸿运华宁的候选抗生素GMA105正在我国和海外同时进行针对营养不良的2/3期医学研究;先为达生物的一款每周一次皮下给药的GLP-1类似物抗生素XW003,用于治疗营养不良的2b期医学试验已启动病人给药。

GIP/GLP-1双重受体激动剂:

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种由小肠黏膜上皮K细胞合成并分泌的肠促胰岛素,其可减少消化系统食物摄入量并增加热量消耗,从而导致体重减轻。目前的研究表明,GIP/GLP-1双重受体激动剂可能通过多种监督机制达到降低营养不良病人体重的效果,包括降低免疫力、提高热量消耗,以及改善分泌胰岛素的β细胞功能等等。

礼来(Eli Lilly and Company)公司的tirzepatide是一种在研GIP/GLP-1双重受体激动剂,目前早已向FDA提交针对2型高血压的新药申请(NDA)。根据礼来公司近期在投资者活动会议上的介绍,该产品早已在营养不良病人中开展4项3期医学试验,首批数据有望在2022年获得。此外,礼来在研管线中还包括了其他数款治疗营养不良的候选药,如GIP、GLP-1和胰高血糖素受体三重激动剂早已在治疗2型高血压病人的医学研究中获得概念验证,在用药12周后将病人体重降低9公斤。

GLP-1/GCG双重受体激动剂:

胰高血糖素(GCG)能够增加热量消耗,并且促进身体中储存热量的白色脂肪,转化为消耗热量的褐色脂肪,它能与GLP-1产生协同作用,促进比GLP-1受体激动剂单药更有效的体重减轻。

信达生物在研的IBI362即是一款GLP-1/GCG双重受体激动剂,由信达生物和礼来共同推进该药在我国的开发和商业化。作为一种与哺乳动物胃泌酸控制素类似的长效合成肽,IBI362借助脂肪酰基侧链延长作用时间,允许每周给药一次。根据刊登在《医学期刊》子刊EClinicalMedicine上的1期医学试验数据,除了显著的减重疗效外,IBI362还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重新陈代谢特征获益。

胰淀素类似物:

胰淀素(amylin)是一种与胰岛素共同分泌的多肽,它通过控制饱腹感的信号通路降低食物摄入。此外其还被证明会减少进食奖赏的神经通路,进而减少食物摄入。

诺和诺德的候选抗生素cagrilintide是一种长效胰淀素类似物。此前,该药与司美格鲁肽联用,在治疗营养不良病人的1期医学试验中表现出比司美格鲁肽单药更好的效果,在治疗20周时将病人体重降低17.1%。2021年11月,该药早已在我国启动医学,以研究该产品如何在正常体重、埃唐佩县或营养不良的我国人群中发挥作用。

除了上述产品,还有其他一系列拟治疗营养不良的产品在进行医学开发,此外还有其他生物医药公司在探索具有全新靶点的减重抗生素开发。责任编辑不再一一介绍。希望这些产品后续医学研究顺利,早日为埃唐佩县和营养不良病人带来更多治疗选择。

参考资料:

[1] Xiong-Fei Pan et al. (2021)Epidemiology and determinants of obesity in China.The Lancet.doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00045-0

[2]中华医学会微生物学分会.et al.(2021)基于医学的营养不良多学科诊疗一致意见(2021年版).《中华消化外科杂志》doi:10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422

[3] Müller et al. (2021). Anti- obesity drug discovery: advances and challenges.Nature Reviews Drug Discovery.dio:https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-8

[4]FDA approves Saxenda® for the treatment of obesity in adolescents aged 12-17.Retrieved Dec,5,2020 . from https://www.novonordisk-us.com/content/nncorp/us/en_us/media/news-archive/news-details.html?id=39225

[5]各公司官网及官方新闻稿

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